ZHUAN JIA FANG TAN►►专家访谈
程书权：乙型肝炎合并：—个尚未引起临床关注的“深水区 本刊记者：陈词
程书权：桂林医学院第三附属医院（桂林市传染病医院，桂林市第三人民医院）肝病科主任，主任医师，传染病学教授，硕士硏究生导师，桂林医学会传染病与肝病学专业委员会主任委员，桂林市医学科研指导小组组长。兼任全国人工肝专家委员会委员、广西传染病学会常委、桂林医学院传染病教研室副主任。岀版著作7部。获得省级科技进步一等奖1项，二等奖2项，市级二、三等奖10余项。任《世界华人消化杂志》《临床肝胆病杂志》《国际病毒学杂志》等期刊编委。省卫生厅"十一五”广西医药卫生科技标兵、桂林市“十佳医师”、桂林市“医学拔尖人才”、荣获桂林市”五一劳动奖章”、桂林市政府“拔尖人才”。现从事各种肝病的临床诊断与研究。
记者：在我国慢性乙型肝炎、是两个常见疾病，都有专科药物，怎么未引起注意，还成为“深水区”了？ 程书权教授：结核病目前仍是常见传染病之一，抗结核需要服用3种甚至更多的药物联合
0.5T.5年，治愈率仅在85%左
我国是HBV感染的高发区，约
结核患者占结核患者的10.1%以
上，提示二者合并感染的形势十分
严峻。
在抗结核化疗过程中，多数抗
虏主打品种如利福霉素类、异烟阱
（H）、毗嗪酰胺（Z）、对氨基
水杨酸钠（PAS）等均具有不同程
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度的肝脏毒性，而两种和两种以上的多药联时更甚，在长达6〜18个月疗程中。使的依从性、时效性、有效性和治愈率大打折扣。而结核病患者倘若合并HBV感染，在抗虏过程中更容易出现肝损害，不仅许多人由此而被迫停药，增加耐药菌株提前岀现的风险，且可能因之而诱发肝功能衰竭甚或致命。
记者：合并感染为什么难度增加？
程书权教授：慢性乙型肝炎患者肝脏解毒功能削弱，对代谢产物、毒物和药物的结合、处理减慢，药物易于蓄积，炎症和纤维化还影响肝脏的血流供应、血管功能和免疫功能，药物清除能力下降，药物半衰期相应延长，药物浓度增加，进而加剧药物的肝毒性；另一方面，抗结核药物大多以明显或潜在肝毒性为主要副作用，加之结核杆菌本身具有的肝脏侵袭风险和毒性作用，难度加大，预后变差，对抗虏药物的耐受速率加快，复发几率大为增高，易于进展为肝衰竭、肝硬化甚至肝癌等，更会在原有基础上加重肝脏损害而被迫中止，使抗虏失败，诱发耐药菌株的产生，甚至成为耐多药性结核成为临床的棘手难题。慢性乙型肝炎患者抗虏时出现肝损害的危险性增加5.8倍，总体病死率达22.7%，合并黄疸、腹水及肝性脑病者病死率更高。对临床制定抗虏方案、遴选抗结核药物等提出了更高的要求。
记者：您牵头的课题组正在开
展这方面的研究，目前已经得到哪
些有益的启示？
程书权教授：我们课题组通过
对158例慢性乙型肝炎合并
患者进行系统观察，结果显示：与
单纯慢性乙型肝炎相比，合并感染
者的血清白蛋白、胆碱酯酶水平降
低；合并感染者的血清谷草转氨
酶、总胆红素随着肝脏炎症程度和
纤维化程度的加重而升高，胆碱酯
酶则降低；与单纯慢性乙型肝炎相
比，合并感染患者肝组织内
CD4'T淋巴细胞和CD2CTB淋巴细
胞数量减少，CD8下淋巴细胞升
高；在合并感染患者，随着肝脏炎
症程度的加重，肝组织内
CD4+,CD8+T淋巴细胞，
CD20乜淋巴细胞，CD57ZK纟田
胞均升高；在40U/L<ALT<80
U/L的合并感染者中，多数存在中
度以上炎症及肝纤维化改变，肝组
织炎症损害程度及Ishak评分均高
nationality
于单纯慢性乙型肝炎患者；合并感
海南旅游股票龙头股染者肝脏病理损害明显，即使
ALT水平轻度以下升高，炎症程度
达2级以上者仍占73.2%，纤维化
程度达2级以上者占59.8%；合并
长春世界雕塑公园门票感染者联合恩替卡韦抗病毒加标准
方案抗结核，HBVDNA/K平
下降迅速，明显优于单独抗虏组。
6个月后，加用抗病毒者HBV
DNA阴转率95.1%，肝损害发生
率14.6%，抗廃疗程中断比率
9.8%，均显著优于单纯抗虏组。
提示合并感染者在进行抗虏
前，应动员患者行肝穿刺病理检
查，充分评估肝脏炎症及纤维化程
度，利于指导临床定制合理的抗虏
北京园博园的景点介绍和抗HBV方案。抗廃联合抗
病毒利于控制HBV复制，大
幅度降低肝毒性反应，顺利完成抗
虏疗程。
记者：请谈谈合并感染者抗虏
的注意事项
程书权教授：目前我国对初治
的普遍采WHO推荐的
短程化疗方案2S(E)HRZ/4HR,
将HRZE等作为抗结核的一线
联合用药。的基本原则依然为
早期、联合、适量、规律、全程。
由于结核杆菌对抗虏反应慢、
易耐药，需要多种长期联合，未达
疗程的中断后复用疗效会降低
甚至耐受，使抗廃作用反弹或出现
耐药株，进而选择出耐药结核菌或
超级耐药株的出现。其中除S(链
霉素)、E外，H、R、Z均有一定
肝脏毒性，甚至在用药过程中以罹
发药物性肝炎为主要副作用，其发
生率达8%〜30%，被迫停药率达
32%，尤其是在强化期。各
种抗廃药物引起的药物性肝炎频率
不同：Z、R、丙硫异烟胺(Pto)、
氨硫腺和PAS的频率较高；H的频
率相对较低；利福霉素类中的R与
利福喷丁(RFT)肝毒性接近，利
福布丁肝毒性最小；E和氟隆诺酮
类药物极少引起；S、卡那霉素、
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卷曲霉素、紫霉素和环丝氨酸等基本不发生。目前药物性肝炎等不良反应依然是导致抗廃终止或中断的主要原因，在慢性乙型肝炎基础上甚至会出现致命的肝坏死或急性肝衰竭。由于需要联合用药，3〜4种抗虏药物同时应用更容易发生肝损伤，患者往往被迫停用抗虏药物而造成结核杆菌耐药性增加和失败，严重者可因此而致命。一般认为，一线抗廃药物所致肝损害发生率最高，占所有抗虏药物不良反应之首，二、三线抗廃药物肝毒性较小，但疗效弱，易诱发耐药，应用后需延长疗程，增加疗程的不确定性，患者的依从性变差。而耐药性结核需要选用4~5木中一、二线药物应用18〜24个月，发生肝损害的可能性明显增加。
对于因药物性肝炎而被迫中断后重新给抗廃药物者，宜遵循以下原则：（1）当ALT和AST降至2倍ULN以下时，才可以考虑开始；⑵R肝毒性较小且杀菌作用更强大，故重新给药应先从R开始，而非先给H,R可与E同时给药，亦可单独应用；⑶重新给药宜从小剂量用起，逐渐递加至量，如H和R分别从50mg/次和150mg/次开始，然后每3〜4天分别加量50~100mgffi150mg，直至达到推荐剂量；⑷应避免再次使用乙⑸如复现肝功能异常，先停用最后所加药物；⑹基线ALT水平偏高的肝病患者，应待ALT降至基线
水平时再酌情重新给药，给药方式
同前。另外，合并感染的患者大多
机体抵抗力较低，需注意了解有无
伴发其他基础疾病，尤其注意特殊
情况如无反应性结核，肺外结核，
或合并肺癌、支气管扩张，免疫功
能缺陷如合并HIVx免疫抑制剂应
用期间、自身免疫性肝炎及青年女
性患者服药期间的意外怀孕、合并
酒精性肝硬化等。注意甄别与处理
肺部感染，提高机体的免疫能力。
记者：合并感染者如何抗
HBV？
程书权教授：抗虏同时联合抗
HBV，能显著降ffiHBV DNA水
平和肝损害程度。对结核杆菌和
HBV合并感染者，不宜盲目参照
单纯或慢性乙型肝炎防治指
南要求制定抗廃方案或抗HBV措
施。目前对合并感染者临床倾向于
在抗虏用药前先一步给予抗
HBV作用强的NAs控制HBV
DNA，持续用药至8〜12周后再联
合应用抗虏，遴选药物时尽力避免
含有H、R和Z的组合，密切观察肝
功能的动态变化，必要时配合应用
水飞蓟宾葡甲胺等护肝药物，可明
显提高抗虏的有效性和耐受能力，
大幅减少过程中的肝损害及结
核杆菌耐药的发生机率，增强患者
对的信心及依从性。相对于慢
性乙型肝炎，疗程较短，多
数初治病例仅需6〜12个月的抗虏
时间。在达临床治愈后再酌
情调整慢性乙型肝炎的计
划，若肝功能和HBV DNA持续稳定
于正常水平，需观察乙肝五项指标
的应答情况，按照指南要求确走停
药时间，对肝功能正常而HBV
DNA持续阳性者，可在密切观察
肝功能变化的情况下停用抗
HBV药物，以免诱发HBV耐药。
西安带孩子十佳去处记者：您对提高合并感染者治
疗效果有何建议？
程书权教授：目前二者合并感
染者临床尚缺乏切实得力的应对措
施，对提高患者效果方面有如
下建议：⑴更新模式，转变观念：
尽快转变疾控督查、定点医院诊
疗、基层卫生机构负责转诊和随访
管理的“三位一体”模式，才能很
好地解决外来流动人口之中的防控
盲区；⑵整合资源，建立平台：应
由卫生主管部门牵头组织结核防
控、呼吸内科、肝病、放射影像等
多学科或边缘学科跨专业人员结
盟，尽快建立合并感染患者的数据
库，做到资源共享，制定科学合理
的个体化计划，避免患者辗转
于不同科室，推诿扯皮的现象发
三亚图片风景图片海边生；⑶加强对合并感染者的基础与
临床研究；⑷重视合并感染者的临
床矛盾。在目前还没有更佳控
制手段出台的前提下，临床宜注意
对合并感染者做好前评估、治
疗中监测，提高对化疗失败、中断
停药可能性的认识；⑸合并感染者
抗HBV疗程宜更灵活，不必
完全照搬指南。
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