肺癌丨精准医疗，针对ALK阳性的靶向
2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，为晚期NSCLC的提供了新的选择和方向。ALK基因与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，在ALK基因重排的情况下，该融合基因编码产生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端和ALK的羧基端，该羧基端包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化，使细胞增殖不受控制。运城学院
ALK篇概要
靶向
克唑替尼(一代)
1. PROFILE 1007研究：二线，克唑替尼 vs 化疗，PFS为7.7 vs 3.0个月，ORR为65% vs 20% 2. PROFILE 1014研究：一线，克唑替尼 vs 化疗，ORR为74% vs 45%，校正OS为59.8 vs 19.2个月
3. PROFILE 1029研究(中国人)：一线，研究设计、研究结果与PROFILE 1014相似内江市人才网
阿来替尼(二代)
4. ALEX研究：一线，阿来替尼 vs 克唑替尼，PFS为25.7（研究者评估34.8个月） vs 10.4个月，颅内ORR为81% vs 50%
赛瑞替尼(二代)
5. ASCEND-3研究：二线，合并脑转移组、无脑转移组ORR为57.1% vs 74.7%，OS为36.2 vs 55.3个月
6. ASCEND-4研究：一线，赛瑞替尼 vs 化疗，PFS分别为16.6 vs 8.1个月，颅内ORR为72.7% vs 27.3%
7. ASCEND-8研究：一线，减量(450mg随餐)不减效[ASCEND-4研究(750mg)副作用明显]
，3年OS率高达93.1%
布加替尼(二代)
8. ALTA-1L研究：一线，布加替尼 vs 克唑替尼，PFS分别为24.0 vs.11.0个月，颅内ORR为78% vs26%
恩莎替尼（国产）(二代)
9. 中国国家博物馆线上参观一项II研究：二线，ORR为52%，PFS为9.6个月，颅内ORR为70%
10. eXalt 3 研究：一线，恩莎替尼 vs 克唑替尼，PFS为25.8 vs. 12.7个月，颅内ORR为54％ vs 19％
劳拉替尼(三代)
11. CROWN研究：一线，劳拉替尼 vs 克唑替尼，12个月时PFS率为78% vs 39%[风险比：0.28]；颅内ORR为82% vs 23%，CR高达71%
TPX-0131(四代)
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12. 临床前研究：ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制，TPX-0131对复合耐药突变敏感 耐药机制
13. 第二代能克服克唑替尼的大多数耐药突变，第三代对G1202R较为敏感，复合耐药突变几乎对所有耐药
14. 详见正文
基本情况临床病理特点ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。
检测方法目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（呼伦贝尔包车旅游价格IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、塘沽外滩公园开放了吗NGS。亚型分析-了解
非EML4-ALK个案报道ALK TKI疗效与EML4-ALK相近或更好，也有少部分报道与原发耐药有关。EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5; A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3;
A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少见非A20有：E18;A17，E6; A17，E6; A18，E6; A19；E13; A19等。日本的一项回顾性研究发现35例接受克唑替尼的ALK阳性肺癌患者中，EML4-ALK变体1（V1）占54%（19例），EML4-ALK 变体3a/b（V3a/b）占11 %（4例），EML4-ALK变体2（V2）占14%（5例），其它ALK变体7例。ALK 变体1组中基线脑转移比例为53%，非ALK 变体1组中为58%，二组患者的药物不良反应没有显著性差异。ALK变体1融合亚型与非变体1型相比显示更好的疗效，ORR（74% vs 63%）（P=0.7160，无显著性差异），DCR（CI：95% vs 63%）（P<0.05，有显著性差异），PFS1（1月 vs 4.2月）（P<0.05，有显著性差异）。非A20的EML4-ALK，个案报道与原发耐药耐药有关。
