中枢神经脱髓鞘疾病血清水通道蛋白4抗体检测的临床意义 东戴河天气预报武雷;杨扬;黄德晖;吴卫平
【摘 要】Objective To assess the seroprevalence and diagnostic value of aquaporin-4 antibody (AQP4-Ab) in patients with inflammatory central nervous system demyelinating diseases. Methods Seventy-two patients with neuromyelitis optica (NMO), 68 with multiple sclerosis (MS), 4 with optic neuritis (ON), and 41 with transverse myelitis (TM) were included in this study. The TM group comprised 19 patients with non-longitudinally extensive transverse myelitis (nLETM), 14 with monophasic longitudinally extensive transverse myelitis (mLETM), and 8 with recurrent longitudinally extensive transverse myelitis (rLETM). The serum levels of AQP4-Ab was detected by indirect immunofluorence assay in these patients. Results AQP4-Ab was detected in 72.2% (52/72) patients with NMO, 5.9% (4/ 68) patients with MS, 25.0% (1/4) patients with ON, and 17.1% (7/41) patients with TM, showing a significant difference in the positivity between NMO and MS groups (P<0.01). AQP4-Ab seropositivity rate was 5.3% (1/19) in nLETM patients, 62.5% (5/
8) in rLETM patients and 7.1% (1/14) in mLETM patients, significantly higher in rLETM than in nLETM (P＜0.01) and mLETM groups (P<0.05), but no statistical difference was found between rLETM and NMO groups. Conclusions A high seroprevalence of AQP4-Ab is observed in patients with NMO and rLETM, which support the hypothesis that NMO and rLETM belong to NMO spectrum disorders. AQP4-Ab can serve as a useful index for diagnosing NMO and differential diagnosis from MS. More attention and effective immunosuppressive treatments should be given to patients positive for AQP4-Ab.%目的 研究中枢神经脱髓鞘疾病患者血清水通道蛋白4抗体(AQP4-Ab)阳性率,并探讨其临床意义.方法 采集2008年11月至2010年10月间就诊于我院神经内科门诊和病房的185例中枢神经系统脱髓鞘疾病患者血清,其中视神经脊髓炎(NMO)72例,多发性硬化(MS)68例,视神经炎(ON)4例,横贯性脊髓炎(TM)41例;后者包括非长节段横贯性脊髓炎(nLETM)19例,单次发作长节段横贯性脊髓炎(mLETM)14例,复发长节段横贯性脊髓炎(rLETM)8例.采用细胞间接免疫荧光技术检测患者血清AQP4-Ab,统计其阳性率并进行分析.结果 AQP4-Ab在NMO、MS、ON、TM组的阳性率分别为72.2%(52/72)、5.9%(4/68)、25.0%(1/4)、17.1%(7/41),NMO组显著高于MS组(P＜0.01);nLETM、rLETM和mLETM组AQP4-Ab阳性率分别 为5.3%(1/19)、62.5%(5/8)和7.1%(1/14),rLETM组显著高于nLETM组(P＜0.01)和mLETM组(P＜0.05).rLETM和NMO组间AQP4-Ab阳性率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 AQP4-Ab在NMO和rLETM患者血清阳性率高,支持两者同属于视神经脊髓炎谱系疾病;AQP4-Ab可以作为诊断NMO并与MS相鉴别的重要指标,对于AQP4-Ab阳性患者应给予高度关注和更为积极的免疫抑制.
【期刊名称】《南方医科大学学报》
【年(卷),期】2011(031)002
【总页数】3页(P350-352)
【关键词】水通道蛋白4抗体;视神经脊髓炎;多发性硬化;长节段横贯性脊髓炎
【作 者】武雷;杨扬;黄德晖;吴卫平
【作者单位】解放军总医院神经内科,北京,100853;解放军总医院南楼神经内科,北京,100853;解放军总医院神经内科,北京,100853;解放军总医院南楼神经内科,北京,100853迪拜天气预报
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【中图分类】R744.5
多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎（NMO）、横贯性脊髓炎（TM）、视神经炎（ON）是常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。既往，对于NMO是一独立的疾病还是MS的亚型，存有争议[1-3]。近年来研究发现NMO在临床表现、病理特征、和预后等方面与MS均有不同[4-5]，特别是2004年NMO特异性水通道蛋白4抗体（AQP4-Ab）的发现[6]，更加支持NMO是一种有别于MS的自身免疫性水通道病；并且在2006年修订的NMO诊断标准[7]中，增加了AQP4-Ab作为NMO的诊断支持条件之一。ON、TM或者颅内脱髓鞘，是中枢神经系统脱髓鞘疾病常见的临床表现形式，随着病程的延长，部分患者将会发展成临床确诊的MS或NMO。既往对于其的临床转归，难以判断。AQP4-Ab检测应用于临床后的研究发现：抗体阳性的患者，具有较高的复发率和发展为NMO的风险，说明AQP4-Ab检测对于疾病转归有一定预测作用。目前国内还缺乏成熟的具有自主知识产权的AQP4-Ab检测平台，因此相关报道较少；本研究基于185例中枢神经脱髓鞘疾病患者外送德国柏林医学诊断检测中心的AQP4-Ab检测结果，做相关报告并分析。亚龙湾热带天堂森林公园酒店
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2008年11月至2010年10月间就诊我院门诊和住院部的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者185例，其中NMO患者72例，符合2006年修订的NMO诊断标准[7]；MS患者68例，符合2001年Mcdonald诊断标准[8]；ON患者4例；TM患者41例，其中非长节段横贯性脊髓炎（nLETM）19例，单次发作长节段横贯性脊髓炎（mLETM）14例，复发长节段脊髓炎（r LETM）8例。
采集患者血清标本，送德国柏林医学诊断检测中心，在不知道患者临床诊断的前提下，采用细胞间接免疫荧光方法，检测AQP4-Ab。
NMO和MS组间血清AQP4-Ab阳性率的比较，采用卡方检验；NMO和rLETM组间比较，采用校正的卡方检验；rLETM与nLETM组、mLETM组间比较，采用Fisher精确概率检验；P＜0.05为差异有统计学意义。统计由SPSS11.0软件完成。
本组资料中各中枢神经系统脱髓鞘疾病患者血清AQP4-Ab阳性率情况见表1。NMO患者AQP4-Ab阳性率为72.2%，明显高于MS组的5.9%，差异具有统计学意义（P＜0.01）；单就此两组统计，AQP4-Ab诊断NMO的敏感度为72.2%，特异度为94.1%。rLETM患者AQP4-Ab阳性率为62.5%，与NMO组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），但明显高于n
LETM组的5.3%（P＜0.01）和mLETM组的7.1%（P＜0.05），差异具有统计学意义。7例AQP4-Ab阳性TM患者中，脊髓受累超过3个节段者6例。
2004年Lennon等[6]用间接免疫荧光的方法，以小鼠小脑、中脑、脊髓、肠和肾脏的冰冻切片分别与疑诊NMO和MS患者血清结合，结合抗体用荧光素结合二抗，在NMO患者血清中发现特异性抗体，即NMO-IgG，实验结果显示，NMO-IgG诊断NMO的灵敏度和特异度分别达到73%和91%。进一步的研究发现该抗体的靶抗原为AQP4，所以NMO-IgG本质上就是AQP4-Ab。NMO-IgG检测所使用是鼠脑切片而非人脑组织，可能影响到抗体检测的灵敏度和特异度。日本学者Takahashi等[9]利用转染人AQP4基因并稳定表达的人胚肾293细胞与患者血清相结合进行免疫荧光分析，建立了一种新的细胞间接免疫荧光法来检测AQP4-Ab，使得灵敏度和特异度进一步分别提高到91%和100%。鉴于AQP4-Ab的高度特异性，2006年Wingerchuk等[7]对NMO诊断标准进行了修订，增加AQP4-Ab阳性作为3条诊断支持条件之一，AQP4-Ab也成为NMO与MS相鉴别的重要生物学标记物。目前国内还缺乏成熟的AQP4-Ab检测平台，所以相关报道较少。本研究所有患者血清，也是送往德国柏林医学诊断检测中心，采用细胞间接免疫荧光技术进行检测，结果显示：NMO患者AQP4-Ab阳性率达到72.2%（52/72），高于Chan等[10]对香港地区NMO患者研究所显示
的60%，其原因可能与他们的样本量较少和所应用的检测方法不同有关。而本研究MS组68例患者中，仅有4例阳性，阳性率仅为5.9%（4/68），显著低于NMO组。本组资料显示，AQP4-Ab在中国人的NMO患者同样具有较高的敏感度和特异度，进一步说明其在NMO的诊断并与MS相鉴别中具有重要的临床价值。
ON、nLETM、mLETM和rLETM是常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，也可能是MS和NMO最初的或不完全的表现形式，既往对其临床转归，难以判断，AQP4-Ab的检测则有助于预测其转归，也有助于理解他们与NMO的关系。Wingerchuk等[7]研究发现AQP4-Ab阳性的LETM，55%在1年内出现脊髓炎和视神经炎的复发，AQP4-Ab阴性则没有再次发作；Weinshenker等[11]的研究也发现AQP4-Ab阳性的LETM，5年内复发率高达90%；而Nakashima等[12]基于一组小样本资料的研究显示14例AQP4-Ab阳性患者中，有93%（13例）存在LETM；Matiello等[13]对AQP4-Ab阳性的ON长达8.9年的随访发现有50%患者发展为临床确诊NMO。本组资料显示，4例ON患者有1例阳性，LETM、rLETM组患者AQP4-Ab阳性率分别为27.3%和62.5%，其中rLETM组显著高于nLETM组（5.3%）；而7例AQP4-Ab阳性的TM有6例为LETM。与前述文献[7,11-13]所报道的LETM尤其是rLETM患者AQP4-Ab阳性率高，而抗体阳性患者脊髓受累的节段较长相一致；由于国内开展AQP4-
Ab检测时间还比较短，目前还没有较长时间的临床随访结果。对于AQP4-Ab阳性的这一大类中枢神经系统脱髓鞘疾病，目前倾向于诊断为视神经脊髓炎疾病谱疾病[14-15]，鉴于它们具有较高的复发率和发展为NMO的风险，主张尽早给予免疫抑制。本研究中，rLETM和NMO组间AQP4-Ab阳性率的差异无统计学意义，也为两者同属于视神经脊髓炎谱系疾病提供支持。
本文通过对185例中枢神经系统脱髓鞘疾病血清AQP4-Ab检测显示，其在NMO和rLETM患者阳性率高，支持两者同属于视神经炎谱系疾病，AQP4-Ab可以作为诊断NMO并与MS相鉴别的生物学标记物。对于AQP4-Ab阳性的LETM和ON患者，鉴于它们具有较高的复发率和发展为NMO的风险，应尽早给予免疫抑制，并密切随访。
【相关文献】
［1］de Seze J,Lebrun C,Stojkovic T,et al.Is Devic's neuromyelitis optica a separate disease?A comparative study with multiple sclerosis［J］.Mult Scler,2003,9:521-5.
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［3］Galetta SL,Bennett J.Neuromyelitis optica is a variant of multiple sclerosis［J］.Arch Neurol,2007,64(6):901-3.
［4］Misu T,Fujihara K,Kakita A,et al.Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis［J］.Brain,2007,130(Pt 5):1224-34.云南大理丽江六日游
［5］Viegas S,Weir A,Esiri M,et al.Symptomatic,radiological and pathological involvement of the hypothalamus in neuromyelitis optica［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(6):679-82.
［6］Lennon VA,Wingerchuk DM,Kryzer TJ,et al.A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis[J].Lancet,2004,364:2106-12.
