新型NNRTI（+特鲁瓦达）Elpida（VM-1500）用于初治HIV-1感染患者的PE7/4安全性和抗病毒效果 A.V. Kravchenko1, E.A. Orlova-Morozova2, F.I. Nagimova3, O.A. Kozirev4,
T.E. Shimonova5, V.V. Bichko6, N.V. Vostokova7, O.V. Zozulya7
1. 俄罗斯莫斯科俄罗斯联邦艾滋病中心; 2. 俄罗斯莫斯科莫斯科区艾滋病中心; 3. 俄罗斯喀山鞑靼斯坦共和国艾滋病中心; 4. 俄罗斯伏尔加格勒伏尔加格勒区艾滋病中心, 5. 俄罗斯莫斯科莫斯科市艾滋病中心; 6. 俄罗斯莫斯科VIRIOM公司; 7. 俄罗斯莫斯科IPHARMA
背景
Elpida（VM-1500）是活性化合物VM-1500A的前药，是一种强效、高选择性的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。采用VM-1500（IIa期）对16名未接受过（初治）抗逆转录病毒疗法的患者进行了研究，以考察其疗效和安全性，这些患者的基线HIV水平 > 5000份/ml、CD4 +淋巴细胞水平 > 250细胞/mm3 [1]。第1组中的8名患者按7:1的比例再随机分组（只使用VM-
1500 20 mg/天或安慰剂）。经过7天后，接受VM-1500的患者的中值HIV RNA从 82,944份/ml下降到2,133份/ml，CD4+淋巴细胞值从551下降到592细胞/mm3。在接受安慰剂的患者中，未观察到HIV RNA和CD4+淋巴细胞的显著波动（分别为303,000 - 248,000份/ml、492 - 517细胞/mm3）。第2组中的安福武功山旅游攻略2名患者（8人）按7:1的比例再随机分组（只使用VM-1500 40 mg/天或安慰剂）。第2组和第1组中患者的研究参数的波动情况类似：接受VM-1500的患者的HIV RNA为93,671 – 1,316份/ml，CD4+细胞为471 –525十月份适合去哪里旅游国内细胞/mm3；接受安慰剂的患者为126,000 – 116,206份/ml、424 – 388细胞/mm3。
在经过7天后，Elpida显示出良好的活性，HIV-1 RNA降低1.8 log，只有非常轻微的副作用。在接受20 mg VM-1500的患者中，3名患者自述感觉轻微口干、尿多，1名患者有轻微头痛。在接受40 mg VM-1500的患者中，没有报告不良事件。药代动力学特性显示最高可使用每周一次的剂量 [1]。 目的
通过与依法韦仑/TDF/FTC的比较，评估不同的Elpida/TDF/FTC配方用于初治HIV-1感染患者的安全性和抗病毒效果。
方法
以未接受过抗逆转录病毒的HIV感染患者（HIV-1 RNA为4.6-4.9 log10份/ml、CD4-淋巴细胞为311-379细胞/mm3）进行随机、安慰剂对照、双盲、剂量关系试验。总共90名患者按1:1:1的比例随机分入Elpida组（20 mg，第1组）、Elpida组（40 mg，第2组）或依法韦仑组（600 mg，第3组）。所有患者都接受了TDF/FTC。3个组中完成12周的患者比例分别为100%、93.9%和80%。
在基线时的患者特征见表1。
表 1. 基线时患者特征
特征 | VM-1500 20 mg | VM-1500 40 mg | 依法韦仑600 mg |
年龄（中位数），岁 | 36.5 | 35 | 33.0 |
男性，% | 60 | 56.2 | 63 |
欧洲种族，% | 96.7 | 100 | 100 |
HIV感染期限，年M±标准差 | 2.9±3.1 | 2.4±2.5 | 2.4±3.0 |
HIV RNA log10份/ml，中位数 | 4.7 | 4.9 | 4.6 |
CD4+淋巴细胞/mm3（中位数） | 379 | 311 | 340 |
完成12周人数，n（%） | 30（100） | 28（93.3） | 24（80） |
未完成12周人数，n（%） | 0（0.0） | 2（6.7） | 6（20.0） |
使用非法药物人数，n（%） | 0（0.0） | 1（3.3） | 0（0.0） |
| 0（0.0） | 0（0.0） | 1（3.3） |
观察丢失人数，n（%） | 0（0.0） | 0（0.0） | 3（10.0） |
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结果
经过12周的后，在第1组患者中，中值HIV-1 RNA从4.7 log10份/ml下降到1,8 log10份/ml；在第2组中患者中，从4.9 log10份/ml下降到1.7 log10份/ml；在第3组中患者中，从4.6 log10份/ml下降到1.7 log10份/ml。三个组中<400 HIV-1 RNA份/ml的患者比例分别为93.3%、86.2%和81.5%（MTTI-分析， 图1）；93.1%、86.2% 和87.5%（PP-分析）。
从这些参数可看出，采用20 mg剂量时VM-1500的效果比依法韦仑高11.8%，采用洪湖天气预报15天40 mg剂量时高4.7%（95%置信区间低限分别为2.6%和11.5%，二者更真实的δ = -15%）。因此，采用20 mg和40mg剂量12周后，VM-1500在降低病毒载量（<400份/ml）的效果上确定不低于依法韦仑。
在经过12周后，根据基线病毒载量（≥100,000份/ml、＜100,000份/ml），对HIV RNA中位数下降的情况进行了其他分析，并未发现所有三组患者中（都是基线HIV RNA高和低水平）存在显著差异。在初始HIV RNA低的患者中（中位数4.68 – 4.87 log10份/ml），经过12周后，参数的中位数下降2.95 – 3.15 log10份/ml，而在初始病毒载量高的患者中（中位数5.38 – 5.63 log10份/ml），则下降3.28 – 3.38 log10份/ml。
图 1. 12周后HIV RNA水平 < 400份/ml的患者比例（MITT- 分析）
三个组的中值CD4-淋巴细胞分别从379细胞/mm3升高到427细胞/mm3（第1组）、从311细胞/mm3升高到461细胞/mm3（第2组）、从340细胞/mm3升高到467细胞/mm3（第3组）（图2）。
经过12周的后，第1组中患者的中值CD4+淋巴细胞从385.9 ± 174.7升高到 486.2 ± 201.0细胞/mm3（p<0.001），第2组从335.0±97.4升高到459.1±125.0 细胞/mm3，而对照组（第3组）从427.1±225.5升高到504.6±220.0细胞/mm3（p=0.037）。经过12周的后，只观察到第1组每天接受20 mg VM-1500的患者的中值CD4+淋巴细胞出现显著降低（1076.2 ± 462.9、931.4 ± 370.4细胞/mm3; p<0.001）。 其他组中患者在这个参数上的变化无相关性。但是在所有各组中观察到免疫调节指数中位数（CD4/CD8+淋巴细胞定量）
上升：0.357到0.378（前）、0.487到0.522（后）。
图 2. 研究期间CD4+淋巴细胞中位数的时间进程（PP-分析）
表2. 12周研究中患者在不良事件发生频率、严重性和研究药物相关性方面的分布
不良事件 | VM-1500 20 mg N=30. $ X（%）/Y | VM-1500 40 mg N=29 X（%）/Y | 依法韦仑600mg N=28 X（%）/Y |
不良事件（全部） | 21（丽江到玉龙雪山怎么去70.0%）/124 | 25（86.2%）/209 | 24（85.7%）/275 |
- 严重度 | 2（6.7%）/2 | 4（13.8%）/8 | 4（14.3%）/14 |
- 相关 | 1（3.3%）/3 | 4（13.8%）/17 | 13（46.4%）/97 |
- 可能相关 | 7（23.3%）/40 | 19（65.5%）/106 | 14（50.0%）/122 |
- 严重不良事件 | 2（6.7%）/2 | 无 | 1（3.6%）/1 |
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表 3. 12周研究中患者在需要特别关注的不良事件发生频率、严重性和研究药物相关性方面的分布
不良事件 | VM-1500 20 mg N=30. $ X（%）/Y | VM-1500 40 mg 从化旅游景点自驾游N=29 X（%）/Y | 依法韦仑600mg N=28 X（%）/Y |
需特别注意的不良事件（全部） | 8（26.7%）* | 13（44.8%）** | 16（57.1%） |
神经类失调 | 6(20.0%）/17 | 11（37.9%）/38 | 15（53.6%）/84 |
- 严重度 | 无 | 2（6.9%）/2 | 3（10.7%）/8 |
-相关 | 1（3.3%）/1 | 2（6.9%）/3 | 12（42.9%）/43 |
- 可能相关 | 3（10.0%）/7 | 7（24.1%）/29 | 8（28.6%）/36 |
精神类失调 | 5（16.7%）/18 | 7（24.1%）/12 | 9（32.1%）/61 |
- 严重度 | 无 | 无 | 无 |
- 相关 | 无 | 1（3.4%）/1 | 7（25.0%）/25 |
- 可能相关 | 3（10.0%）/16 | 5（17.2%）/9 | 4（14.3%）/35 |
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* – p = 0.096（对比依法韦仑）; ** – p = 0.431（对比依法韦仑）; $ – p = 0.129（ VM-1500剂量之间的比较）；
X（%） – 至少出现一个不良事件的患者人数（比例）；Y –不良事件总数。
三个组中观察到的不良事件（2-4级）比例分别为33.4%、65.5%和75%，包括与药物相关的不良事件（分别为3.3%、13.8%和46.4%）（表2）。
3个患者诊断出严重不良事件，似乎与进行的无关。在VM-1500 20 mg/天组中，1名患者在低温后诊断出中等程度的右下肺叶肺炎，同组中还有1名患者出现中等程度的右肾中肾盏结石。依法韦仑组中1名患者在低温后诊断出中等程度的上和中肺叶肺炎。所有3名出现严重不良事件的患者都没有要求取消或改变抗逆转录病毒。
在研究中，需要特别注意的不良事件包括神经和精神失调，第1组中出现这些不良事件的患者比例为26.7%，第2组为44.8%，第3组为57.1% （表3）。中枢神经系统失调在三个组中发生的比例分别为20%、37.9%和53.6%。但是第1组中未观察到严重不良事件，而第2和第3组中发生的比例分别为6.9%和10.7%。第1组中只有1名患者，第2组中2名患者（分别
占3.3%和6.9%）出现与研究药物相关的神经失调，而第3组中确定（与依法韦仑相关的不良事件）有12名患者（42.9%）。 在神经失调类不良事件中，出现的频率为5%或以上，第1组中只出现头痛，第2组中出现了异梦、头晕、睡眠困扰、嗜睡，第3组中出现了（除上述之外）失眠和记忆力损伤。
各组患者中出现精神失调的比例分别为16.7%、24.1%和32.1%，没有患者出现严重不良事件（表3）。患者出现抑郁、恶梦、睡眠困扰的情况大多数是在第1九寨沟怎么预约组患者中（>5%）；第2组中只出现睡眠困扰。依法韦仑组出现的精神失调类不良事件包括攻击性、冷漠、抑郁、注意力缺陷障碍、易怒、情绪波动、恶梦和睡眠困扰。需要指出的是，第3组中的这些不良事件中25%绝对与服用依法韦仑相关，另外还有14.3%可能相关。在接受VM-1500的患者中，只有1名（3.4%）的睡眠障碍与服用研究药物相关。
