卢洪洲张云智
复旦大学医学院附属华山医院传染病科上海 200040
随着HIV感染者与艾滋病（AIDS）患者数量的增多，人们对抗HIV药物的研究逐渐深入，不断有新的抗HIV药物出现，为早日攻克艾滋病带来了希望。但是目前临床所使用的抗艾滋病病毒药物还有很多缺陷，例如无法彻底清除患者体内的病毒、诱导耐药病毒株的出现、产生多种副作用等等。因此研制出对HIV更有效同时对副作用小的药物是抗艾滋病病毒研制的目标。 1 近两年来FDA新批准的抗HIV的新药主要包括有：
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①Emtriva(emtricitabine,FTC)：该药物是FDA于02-JUL-03批准的（生产厂家Gilead sciences）抗艾滋病病毒新药。该药物通过临床实验证实通过抑制逆转录酶的活性降低患者体内艾滋病病毒的负荷，同时可以提高患者体内T细胞的含量，但是该药物无法彻底清除患者体内的艾滋病病毒，通过这两种途径改善了艾滋病患者的疾病、减少继发于HIV感染的疾病发生的危险性。药物适用于18岁以上的患者，以及已确诊的儿童患者，也适用于抗逆转录病毒药物耐药的患者。与其它抗艾滋病病毒药物联合使用效果更明显。剂型为胶囊，用法口服成人200mg，儿童口服液10mg/mL，均每日一次。副作用包括：头痛、腹泻、恶心呕吐、皮疹、乳酸酸中毒、肝脏肿大、肝脏脂肪堆积、肝中毒、导致HBV继发性感染。[1]
②奈非那韦(nelfinavir mesylate，NFV): Pfizer INC于Jun-1-04出售剂量为625mg/片的NFV，通过药物剂量的加大降低了患者的药物负担，提高疗效，但较250mg/片的NFV其引起腹泻更严重。
③Lexiva(Fosamprenavir Calcium,GW433908,908): 该药物是FDA于20-Oct-03批准的（生产厂家GlaxoSmithKline）抗艾滋病病毒新药，是在amprenavir基础上经进一步研制的抗蛋白酶类的HIV抑制物。经临床证实该药物与ritonavir联合使用对于抑制HIV复制及提高T细胞水平效果更好。片剂700mg/片（与600mg的amprenavir量相近），用法：2片/两次/日，2片/一次/日加ritonavir 200mg/一次/日，1片/两次/日加ritonavir 100mg/两次/日（临床效果最明显），不受饮食的限制。副作用包括：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、皮疹。[2]
④Reyataz（atazanavir sulfate,A TV）：该药物是FDA于20-JUN-03批准的（生产厂家Bristol Myers-Squibb）抗艾滋病病毒新药，是第一种被批准的可每日服用一次的用于抑制HIV的蛋白酶抑制剂，该药物与其它蛋白酶抑制剂的主要区别在于该药物服用期间不干扰正常的饮食以及较小的药物负担。FDA通过临床实验证明该药物可以降低患者血液内HIV-1的含量，同时可以提高CD4+T 细胞的水平。与其它抗艾滋病病毒药物一样该药物无法彻底治愈艾滋病，同时对于预防艾滋病病毒的传播无效。剂型为片剂有100mg、150mg和200mg三种，每日一次，与其它抗艾滋病病毒药物联合使用效果更好通常与TDF和ritonvir联合使用。副作用包括：增加患者胆红素含量引起黄疸、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、发热、继发感染、疲乏、失眠等，但是该药对于影响患者胆固醇水平没有其它蛋白酶抑制剂类药
物明显。
⑤Tipranavir（TPV）：该药物由Boehringer Ingelheim研制，是一种新型的抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂类药物，该药物可以杀伤对常用的蛋白酶抑制类药物耐药的HIV-1。该药物通常作为摄生疗法的二线药物。用法：口服，TPV 500mg or 750mg（+ RTV 100mg or 200mg）。副作用包括：恶心、呕吐、呕吐物伴气味等。目前TPV 500mg/ RTV 200mg复合剂型正处于临床三期研究过程中。
⑥Fuzeon (enfuvirtide，T-20): 该药物是FDA于13-Mar-03批准的（生产厂家Roche）抗艾滋病病毒新药，是FDA近七年来唯一批准新一类抗艾滋病病毒药物。该药物的作用机制与现有药物不
同，它是一种为封闭病毒蛋白gpl20或gp41的药物，可以阻断HIV与靶细胞的结合和病毒包膜与靶细胞膜融合(该类药物还包括T-1249已进入临床实验阶段)。在艾滋病病毒进入细胞之前将其杀伤(通过不同于其他药物的途径)阻止病毒在体内的传播，降低病毒的载量，比其它药物更明显的降低病毒的播散速度。但是该药物必需与其它抗艾滋病病毒的药物联合使用才会发挥较高的作用，用法为肌注90ml/vial每日两次，适用于成人和大岁的儿童，该药物可引起患者继发性肺炎，临床实验证明使用T-20的患者继发性肺炎的发生率明显高于使用其他抗病毒药物的患者，另外该药物还可以引起严重的过敏反应以及在注射后的一小时到一天出现局部皮肤反应，该药物目前的价格较昂贵（﹩20，000每年）也给该药物应用的普及带来了困难。“该药物为我们提供了生命的防线”该药物的最初的研究Calvin Cohen 指出“该药物尤其适用于对传统的抗艾滋病病毒药物耐药的患者。”[3]-[4]
⑦坦那夫韦Viread （Tenofovir disoproxil fumarate,TDF）：目前唯一一种核苷酸类似物逆转录酶抑制剂（Nucleotide Analog Reverse Transcriptase Inhibitors，NtRTIs），为阿德福韦双特戊酰氰基甲酯，300mg每日一次。生产厂家Gilead sciences。到2003年12月1日为止，3家药厂通过ZDV/3TC组合剂型预先验证，2家药厂通过d4T/3TC/NVP组合剂型预先验证，1家药厂通过ZDV/3TC/ABC组合验证冰岛地图位置世界地图
2 其他FDA批准的抗HIV药物：
1）核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI）：包括齐多夫定(Zidovudin，ZDV，azidothymidine，AZT)，双脱氧胞苷(zalcitabine，dideoxycytidine，ddc)，双脱氧肌苷(dideoxyinosine，didanosine，ddI)，司他夫定(stavudine，d4T)，拉米夫定(1amivudine，3TC)。
2）非核苷类逆转录酶抑制剂（nonucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTI）：包括奈韦拉平(nevirapine，NVP, BI-RG-587)，罗韦拉得（loviride），地拉韦定（delavirdine，DLV），依菲韦伦（efavirenz，EFZ）。
3）蛋白酶抑制剂（proteinase inhibitors,PI）：包括沙奎那韦(saquinavir mesylate，SQV)，茚地那韦(indinavir，IDV，MK-639)，奈非那韦(nelfinavir mesylate，NFV)，利托那韦(ritonavir，RTV,ABT-538)
，安普那韦（amprenavir，APV），洛匹那韦（lopinavir，LPV）。
4）其它药物还包括（其中部分药物正在试用中）：三协韦（Trizivir）300mg ZDV+150mg 3TC+300mg Abacavir，Lopinavir /ritonavir，双肽芝（Combivir）300mg ZDV+150mg 3TC复合剂型，30mg d4T+150mg 3TC复合剂型，Zidovudine 300mg / Lamivudine 150mg / Nevirapine 200mg复合剂型，Stavudine 30mg / Lamivudine 150mg / Nevirapine 200mg复合剂型。[5]
3 正在研制的抗HIV新药
由于临床上所使用的抗艾滋病病毒药物对于杀伤细胞内的艾滋病病毒疗效不确切，同时存在有较多的副作用，因此人们正以现有药物为基础研制新的抗艾滋病病毒的药物。正在研制的药物主要有：
1)整合酶抑制剂（Integrase Inhibitors）：阻断病毒DNA整合进入宿主细胞染体，与现有的药物没有交叉抗药性，动物实验显示用药后CD4细胞计数有所上升，病毒载量显著下降，对耐药性病毒有抑制作用，而且没有明显的毒副作用。已有S-1360进入临床II期。
2)辅助受体阻断剂:Schering Plough公司研发了2种CCR5的拮抗剂，体外实验显示能够封闭CCR5辅助受体。Progeris制药公司研制的2种辅助受体抑制剂，都能够显著降低病毒载量。
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3)化学因子受体阻断剂（Chemokine Antagonists），多数正进行临床I期试验。
4）etravirine（TMC-125）：该药物是由科学家经化学合成的一种新型的NNRTI类药物，但较其它FDA批准的NNRTI药物不容易出现耐药性，同时它可以消灭对efavirenz 和nevirapine两种药物耐药的HIV-1。经过七天的人体试验证实该药物单独应用对病毒载量的降低相当于五种抗逆转录病毒药物联合使用的疗效，新的临床试验正试图研究该药物的安全性以及其疗效是否可以持久[6]～[7]。此外其相似的药物TMC-125-C203已经在欧洲和加拿大试用一年，但有用的数据还没有得到回收。
5）Viread 300mg +Emtriva 200mg（+其他一种抗艾滋病病毒药物如efavirenz）：新的剂量组合药物，Gilead Science INC已经于Mar-12-04向FDA提出新药申请，经过10个月的审批预计于
Jan-12-05得到回复。
6）NAPD：一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂，通过临床实验证实有较强的抗艾滋病病毒的作用，目前正在进行不同的剂量（25mg, 100mg, 200mg 和 300mg/两次/日）对病毒抑制性的研究，通过对志愿者进行两周服用NAPD后发现最大剂量的药物对降低病毒载量和提高T细胞水平效果最明显。有关药物的副作用还在进一步研究中。
7）细胞抑制因子类药物：是一类正在研究的药物，该类药物主要包括：Mycophenylate (CellCept)和HE-2000两种。Mycophenylate可以增强ddI和ribavirin等药物的疗效与这些药物和用，但是不能与AZT和b4T等药物联合使用。HE-2000可以明显抑制HIV的复制，但其机制还不清楚，目前多认为该药物可
以抑制HIV复制所需要的蛋白质从而“饿死”病毒。该药物刚刚投入人体试验阶段。
8） TMC114和TMC114/ritonavir复合剂型：单剂TMC114应用临床试用为TMC114（400mg）口服每日一次，应用前两天给与ritonavir 100mg每日一次。该复合药物试用剂量为300/100 or 600/100 每日两次 or 900/100 mg每日一次，经临床试用8周后可以使病毒载量从1.24㏒转变为1.50㏒。该药物不受饮食的影响。常见副作用为恶心、呕吐、消化不良、头痛。[8]
4 抗艾滋病病毒的用药方案东莞总站长途汽车时刻表查询
研究表明目前最有效的HAART方案是以NVP作为基础联合其它ARV药物[9]，WHO推荐使用的一线抗艾滋病病毒的HAART方案及其相关副作用分别为：①d4T/3TC/NVP，可引起神经障碍、胰腺炎、脂肪萎缩、皮肤及肝毒性、严重的皮疹、禁止与RMP联合使用；②d4T/3TC/EFV，可引起神经障碍、胰腺炎、脂肪萎缩、中枢神经系统毒性、潜在的致畸性；③ZDV/3TC/NVP，可引起贫血、皮肤及肝毒性、禁止与RMP联合使用；④ZDV/3TC/NVP，可引起胃肠道反应、贫血、中性粒细胞减少症、肝毒性、严重的皮疹。
人们在采用HAART方案的同时不断改进用药模式，较先进的用药模式包括直接管理抗病毒（Directly Administered Antiretroviral Therapy , DAART）[10]、直接观察（Directly Observed Therapy , DOT）和改良的直接观察（Modified Directly Observed Therapy , MDOT）[11]。这些
用药管理模式可以明显提高药物疗效。虽然这些用药模式还无法被艾滋病患者所接受，但由于其优越性的存在，预计将取代现在大多数艾滋病患者所采用的自由服药的方式。
参考文献：
[1]U.S. FDA Approves Gilead Sciences' Emtriva, a One-Capsule, Once-Daily Medication for the Treatment of HIV. Gilead Sciences. 2003
[2]FDA Approves Lexiva（Fosamprenavir Calcium）.An AIDS AND HIV INFORMATION RESOURSE FDA . Oct，21，2003
[3]T-20 Fuzeon Update．Information Bulletin #17 February2004，AIDS Treatment Data network.
[4]Marins RJ. Dramatic improvement in survival amongst adult Brazilian AIDS patients. AIDS, 2003; 17:1675-1682
丹东一日游攻略[5]卢洪洲，潘孝彰。艾滋病的研究进展。临床内科杂志，2004，21（1）：41-44
[6]Gruzdev B, Rskhmanova A, Doubovskaya E. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TMC-125 as seven-day monotherapy in antiretroviral naive, HIV-1 infected subjects. AIDS. Nov 21,2003; 17（17）2487-2494.
[7]Sankatsing SU, Weverling GJ, Peeters M. TMC-125 exerts similar initial antiviral potency as a five-drug, triple class antiretroviral regimen. AIDS. Dec 5, 2003; vol：17（18）2623-2627
[8]Steve Mitchell (UPI Medical Correspondent ). FDA approves new AIDS drug .UNITED PRESS INTERNATIONAL . 3,13,2003
[9]U.S. FDA Approves Gilead Sciences' Emtriva, a One-Capsule, Once-Daily Medication for the Treatment of HIV. Gilead Sciences. 2003
[10]Frederick LA, Jo AM, John H. Developing a Directly Administered Antiretroviral Therapy Intervention for HIV-Infected Drug Users: Implications for Program Replication. Clinical Infectious Diseases , 2004;38:S376-S387
[11] Kagay CR, Porco TC, Liechty CA. Modeling the Impact of Modified Directly Observed Antiretroviral Therapy on HIV Suppression and Resistance, Disease Progression, and Death．Clinical Infectious Diseases．2004;38:S414-S420
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