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(本文编辑：甘露）
(收稿日期：2020~01~02)
碳酸酐酶I X介导膀胱癌精准诊疗的研究进展
闫鹏宇1陈丹2综述杨晓峰审校
1山西医科大学第一临床医学院，太原 030000;2长治医学院第一临床医学院，长 治 046000
通信作者：杨晓峰，E m a i l:y x f y l q@ 163. c o m
【摘要】膀胱癌（B C)是泌尿系统常见的恶性肿瘤，除采用白光膀胱镜进行诊断和术后随 访外，已有多种先进的光学成像技术应用于临床实践。但其诊疗效果并没有显著提高，临床上 迫切需要研发新的诊疗技术。近些年来，基于分子靶向标记物引导的分子生物学技术迅猛发 展，多种研究证实，碳酸酐酶IX(carbonic anhydrase K.C A K)作为B C的一种新的肿瘤标志物具 有临床应用的巨大潜力。为此，本文将从C A K的调控机制、在B C中的表达、与B C液体活检以 及介导B C耙向诊疗等方面进行综合分析和系统综述，以指导C A K的深入研究。 【关键词】膀胱肿瘤；碳酸酐酶类；分子靶向
D O I：10. 3760/c m a. j. c n431460-20200310-00047
膀胱癌（B C)是我国泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤1。约75%新诊断的B C为非肌层浸润性膀胱癌（n o n muscle invasive bladder cancer ，N M I B C)，局限于膀胱壁黏膜层，主要使 用经尿道膀胱肿瘤切除术（T U R B T)。T U R B T术后I年 肿瘤复发率为40%~ 80% ,25%的患者进展为肌层浸润性 膀犹癌（muscle invasive bladder c a n c e r，M I B C)_2]。
白光膀胧镜（white-light cystoscopy, W L C)检查是 B C诊 断和术后随访的标准检查手段，但其对原位癌、微小肿瘤和 残留肿瘤的识别能力有限。临床已开发出了窄谱成像、共焦 激光显微内镜、光学相干层析成像和拉曼光谱成像等多种辅 助光学成像技术以改进B C的检测和切除，但是这些技术普 遍存在特异性不足、假阳性率高等缺陷31，因此迫切需要研 发新的诊疗技术。近年来提出的光学分子影像膀胱镜的诊 疗理论和技术，主要是利用B C靶向特异的光学分子显影剂 在细胞和分子水平与肿瘤特异性结合的特点，实现实时、在 体、早期、高效的肿瘤显像W。这一技术的核心是构建能与 肿瘤特异性结合的分子载体，其中一条重要途径就是寻在 B C中特异性表达的肿瘤标志物（t u m o r m a r k e r,T M)。 目前已发现多种蛋白大分子在正常尿路上皮和B C细 胞中存在差异表达，如整合素相关蛋白C D47 5、碳酸酐酶K (carbonic anhydrase I X，C A I X)6、表皮生长因子和前列腺干细胞抗原等81，其中研究最多也最为全面的就是C A1X。本文回顾了近年来C A K在B C中的研究进展并对其作 一综述。
1CA1X的调控机制
缺氧是包括B C在内的许多肿瘤快速生长的结果，是基 因表达的重要调控因子。C A1X是低氧诱导的碳酸酐酶家族 成员，其在正常组织中表达水平极低，仅在正常成人的毛囊 外层、伤口愈合时皮肤的表皮和胃肠道有限表达:9:。相比之 下，C A K在多种恶性肿瘤中表达更为丰富，与缺氧直接相关，但也受到其他途径的调控和遗传异常的影响。C A K是 由459个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，主要在细胞膜基底外侧 表达，由N端信号肽、细胞外区、跨膜区和细胞内C末端4个特征性部分组成iKH。细胞外区又分为碳酸酐酶区和蛋白 多糖区，碳酸酐酶区能与Z n2+结合，表现出碳酸酐酶的催化 活性，催化二氧化碳和水生成碳酸的可逆反应。C A9是编码 C A I X蛋白的相应基因，位于9号染体（P12 ~ 13)上，由排 列在11个外显子中的1609个碱基对组成，是缺氧诱导因 子-l a(hypoxia-inducible factor 1-A l p h a，H I F-lot)上调的 50个基因之一:n]。
C A K在多种肿瘤组织中的表达研究显示，其在肿瘤组 织中呈不均匀表达，强弱分布与细胞的缺氧程度相一致:12]。在缺氧条件下,C A K通过碳酸氢盐与氯交换维持细胞内碱 性环境，促进细胞生长；通过H+-N a+交换等方式维持细胞 外酸性微环境，破坏细胞外基质，有利于肿瘤的侵袭及转移[9]。研究表明，在乳腺癌、肺癌、肝癌、口腔癌和膀胱癌中，C A K高表达与侵袭性肿瘤表型和不良预后相关[13]。但这 一点在肾细胞癌中却相反，可能是因为C A K在肾细胞癌中 的表达是由于肿瘤抑制基因（von H i p p e l-L i n d a u，V H L)失活 导致H1F通路的结构性上调，而不是肿瘤缺氧的结果14]。
2 C A K在B C中的表达
正常尿路上皮组织不表达C A K，相比之下,70%-90%
的B C表达C A K[6m6]。在体内癌细胞发生转移的患者中，同时切除转移灶的C A K表达高于相应的原发性肿瘤(P=0.032)[15]。对离体组织样本的免疫组化染显示，C A
K在同一肿瘤组织中的表达是不均匀的，最强的C A K染 通常出现在乳头状结构的腔表面和侵袭性肿瘤或转移灶坏 死区域周围[M5'I7]。C A K表达与B C组织病理特征之间的 关系亦有一些报道，但结果并不一致。Klatte等[^使用鼠源性抗C A1X单克隆抗体M N75对来自340例患者的共724个 B C组织样本进行了免疫组化染，显示C A K在非浸润性癌 (T a)中的表达水平高于浸润性癌（T1 ~T4)。最近的一项包 含70例B C患者的研究发现，虽然C A K在T0期肿瘤中的表 达高于T1及以上分期，但差异无统计学意义（P= 0. 051)[6]:s C A K在原位癌（carcinoma in situ, C I S)中的表达 是一个显著的例外，其阳性率（约33%)和染强度较其他 类型均低，可能C I S作为一种扁平的、非侵人性的病变，较少 依赖于血管化和缺氧诱导的通路[15]。
与传统的组织病理相比，分子标志物能更准确地提供疾 病进展的信息，因此，研究人员也在寻B C中的C A I X表达 与疾病预后的联系。Kl a t t e等[15]综合考虑组织病理学结果 后发现，对于接受T U R B T的非肌层浸润性癌（T a/T l )患者，较高的C A K表达与较差的无复发生存率相关（P =〇.〇〇1 )；
对于接受T U R B T的T1肿瘤患者，较高的C A K表达导致进 展为肌层浸润性疾病的风险达6. 5倍（P = 0. 006)；在接受 膀胱切除术的患者中，较高的C A K表达与较差的总体存活 率相关（P=〇. 003)。多变量C o x模型显示，C A K表达是无 复发生存率（洲= 2. 29,P =0. 001 )和总生存率（Wff = 1. 9, P<0. 001)的最强独立预后因素5〜。
上述结果提示，将C A K表达用于肿瘤的预后评估可作 为常规预后预测模型的有力补充。E u s t a c e等[17)分析了术 前接受放射的119例T1 ~T4a膀胱癌患者肿瘤组织中 的C A I X表达与预后的联系，结果显示其并无预后意义，推测 可能是放疗改变了肿瘤的生物学性质从而影响了研究结果。
3 C A K与B C液体活检
福建省委常委在过去几年中，越来越多的基于尿液的检测已被提出作 为泌尿系统癌症诊断的潜在非侵人性筛查工具[18_~。其目的是在易于获取的生物体液中鉴定癌症衍生的分子生物标 志物，以检测局部肿瘤或监测基于药物的疗法的功效。因为，根据所谓的液体活检的概念，肿瘤生物标志物的非侵人 性检测的发展与它们实时监测肿瘤动态变化的能力有关，它 将提供肿瘤无创诊断和随访的理想策略de
采用定量P C R技术对196例B C患者和123例血尿对照者 的尿样进行C A K表达分析，配对实验表明，尿液中的C A K
总R N A和肿瘤标本的C A K表达呈现出显著一致性（P = 0.002)。以组织病理学检查作为“金标准”，尿液C A K总 R N A检测对B C诊断的敏感性和特异性分别为86.2%和95. 1%(A U C =90. 5%)。研究者还同时对部分尿液样本进 行了尿细胞学检查，发现尿液C A K总R N A检测对B C的预 测准确率明显高于尿细胞学（90.5%vs. 71.7%)，尤其是在 低级别肿瘤中（90. 0%vs. 61. 8% )[161。
目前已知C A K m R N A有两种亚型：全长亚型（full length isoform，F L亚型）和不含夕卜显子8 ~9的选择剪接亚 型（alternative spliced transcript，A S亚型）。研究表明，A S亚 型在肿瘤细胞中的表达与缺氧无关，而F L亚型更能反映肿 瘤的低氧应激;2°S。尿沉渣C A K m R N A中F L亚型的相对百 分比（F L% )可能是B C的一个新的潜在生物标记物，因为与 健康受试者相比，B C患者尿沉渣中的F L%明显增加（中位 数分别为2. 6%和58. 8%，P<0. 001)[2n。C A K的细胞外部 分可以被蛋白酶水解，因而能够在血液中被检测到[22]。能 否通过血液循环中C A K及其代谢产物的表达进行B C的诊 断和监测，仍有待进一步的研究证实。
4 CAIX介导BC靶向诊疗
4.1 CAK抑制剂
张家界旅游线路早在1940年科学家们就已经发现了磺胺类药物对碳酸 酐酶的抑制作用，到现在已经先后发展出磺胺类、苯酚类、聚胺类及香豆素类四大经典碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhy- drase inhibitors,CAIs)结构
_i n。然而，这些经典结构在对C A K产生抑制的同时大多伴有对C A n的抑制，造成代谢性酸 中毒、胃酸减少、消化不良以及肾脏毒性等不良反应。
随着C A K在机体内表达分布的特点被充分解读，近些 年研制出了一大批高活性、高选择性的C A K小分子抑制剂，并通过实验验证了其对C A K高表达肿瘤的效应[2>24]。其中,S L C M X U已经进人I期临床研究阶段[25]，未来有望作 为一种靶向药物单独或与其他化疗药物联用进行B C的靶
向。
4.2 基于CAK单克隆抗体的靶向
C A K单克隆抗体（简称抗-C A K)能在体内引起抗体介 导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotox-
icity，A D C C)，因而能用于肿瘤的免疫[13]。I、II期的 临床研究已经证明抗C A K是安全可靠的，具有较好的耐受 性[261。目前c G250单克隆抗体已经以R E N C A R E X的商品 名上市并且作为晚期肾透明细胞癌的手段正在进行1U 期临床研究[13]。抗体偶联细胞毒剂是另一种备受关注的靶
向疗法。使用这种方法，既能抑制C A K的催化活性防止肿 瘤继续恶化，又能通过靶向肿瘤传递来限制潜在的细胞毒性 作用，实现高效抗瘤和改善预后的双重作用:27_281。例如，G250可以与顺柏等化
疗药物偶联用于膀胱癌的。而膀 胱作为一个空腔器官，其独特的膀胱内给药途径可以减少全 身用药引起的毒副作用。通过对CA R表达水平的基线免疫 组化染，可以评估患者是否适宜CA K个体化定向。当肿瘤细胞CAK表达集中在腔表面时膀胱内灌药是有 效的，对于晚期转移的膀胱肿瘤患者全身系统性可能会 发挥作用。
综上，基于抗CA K的靶向在概念上是合理的，值得 进一步的实验和临床研究。
4.3 CAK介导的分子影像
抗C A K是最早用于耙向C A K的分子载体。M u s e l a e r s 等[M]用1丨l l n和I R D y e800C W双标记G250对肾透明细胞癌 进行S P E C T/C T显像和荧光成像，结果显示双标记抗体偶联
物能在肿瘤中高特异性积累，可用于术前和术中检测表达
C A K的肿瘤、阳性切缘和转移灶。C A K抑制剂则是另外一 类可用的分子载体，用18F标记的三聚磺酰胺或68G a标记
的磺酰胺的体内药动学性质良好且能优先在低氧肿瘤内积
累，值得进一步开发[3〇i。
近些年来，用于指导BC诊断和切除的辅助光学成像技
术迅速发展，使得人们自然而然地关注到了以C A K为靶点 的BC特异性光学分子成像的可行性。Wang等[31]利用荧光 分子Qclot625标记抗C A K，将其注人膀胱全切除术后的膀 胱标本腔内，用蓝光膀胱镜对感兴趣区进行成像并进行病理 学验证。结果显示，蓝光膀胱镜下抗C A K靶向成像的检测 敏感度和特异度分别高达88. 00%和93. 75%。蓝光膀胱镜 对C I S的检出率较普通白光膀胱镜更高[3，能够弥补C A K 在C I S中表达不足的缺陷。该方法也成功识别出了 4处C I S 中的3处，说明C A K介导的分子成像与其他辅助光学成像 技术结合能克服其各自的缺陷进一步提高诊断效能。
C A K与其他分子标志物的合用，能有效克服B C的分子 和生理异质性。
D a v i s等:32]将抗C A K、抗C D47和无靶向性 IgG4联用对离体膀胱癌组织进行多路复合分子成像，与单 耙点成像相比多路复合分子成像表现出了更低的噪声和更 高的分类精度[R0C曲线中A U C为0.93(0.75 -1.00)]。
5小结
早在2002年科学家就已经发现C A I X与B C的联系，从 那以后相关的研究就一直持续不断。早期研究主要集中在 C A K的表达分布及其作为一种潜在的预后评估因子在B C 中的应用。
上海周边最便宜的房价
而近些年来，随着分子靶向标记物引导的分子生物学技
术飞速发展,C A K作为B C的分子标志物在肿瘤的液体活 检、靶向和分子成像方面的应用受到了研究者的极大关 注。虽然相关研究还处于早期阶段，但是已经表现出了临床 转化的巨大潜力，相信随着研究的不断深人,C A K在B C中的应用前景一定十分广阔。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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