辉瑞⼝服药paxLvoid最全详解
织金洞简介本⽂将详细拆解辉瑞⼝服药的基本信息供⼤家参考。
Paxlovid的组成：
Paxlovid由300mg（两⽚150mg⽚剂）的PF-07321332和⼀⽚100mg的利托那韦⽚进⾏组合给药供新冠患者⼝服。福州自驾游攻略
每天给药2次，持续5天。
为何需要两种药物？因为PF-07321332是3CL蛋⽩酶抑制剂，利托那韦为复⽅制剂，利托那韦有助于减缓PF-07321332的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，增强其抗病毒活性。
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⼀．利托那韦
利托那韦别名瑞托纳韦，英⽂名称:Ritonavir，分⼦式:C37H48N6O5S2，CAS:155213-67-5，它是⼈免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和⼈免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋⽩酶的⼝服有效抑制剂，原本主要⽤于艾滋病，⽬前成为辉瑞新冠⼝服药Paxlovid组合中的⼀种。
⽬前已知的利托那韦合成路线共有7种，合成路线就不⼀⼀列举了，中间体也不⽌⼀种，价格也各不⼀样，这⼀点从精华制药的互动易也可看出。 利托那韦的原研企业为艾伯维，2020年因全球药物供应短缺问题放弃全球专利权，国内有部分企业可直接⽣产利托那韦及利托那韦的多种类中间体，与之相关的上市公司如下（排名不分先后）： 1.精华制药：⼦公司森萱医药利托那韦中间体产能230吨，市占率70%； 2.海特⽣物：⼦公司厦门蔚嘉主要进⾏利托那韦、洛匹那韦的中间体⽣产销售；
3.东北制药：公司在2016年拥有利托那韦的制备⽅法专利，但处于研发早期状态；
4.上海医药：持股的上海迪赛诺化学制药，有利托那韦产品获批⽣产； 5.凯⽴新材：公司⽣产的钯炭催化剂⽤于利托那韦的⽣产；
6.科伦药业：公司的洛匹那韦、利托那韦复⽅制剂已批量试⽣产；
7.东亚药业：公司官⽹有利托那韦产品销售；
8.汇鸿集团：参股公司安徽赛诺未⽣产利托那韦中间体（但澄清未⽣产）；
9.星湖科技：⼦公司久凌制药的主要产品是艾滋病药物沙奎那韦、地瑞那韦、利托那韦的中间体（但澄清未⽣产）。
⼆．PF-07321332
PF -07321332中⽂简称是帕罗维德，分⼦式：C23H32F3N5O4，CAS：2628280-40-8
基本上所有的⽣产企业获得辉瑞授权后都会选择此路线进⾏合成⽣产，因为在原料药合成⼯艺开发过程，⼀般先进⾏路线筛选，然后进⾏路线的⼯艺优化，对于仿制药来说，因为专利问题，仿制药年代问题，合成路线基本上不⽤筛选，就是⼤家都会选择的，或者通⽤的路线。如果想创新，就可能⾯临三个问题：1）中间体买不到，需要⾃⼰合成的风险；
2）杂质谱和参⽐制剂不⼀样的风险；
3）最根本的问题，创新⾏动的结果不如已经公开的路线，浪费了⼈⼯，尤其是浪费了时间，对于⽣产时间尤其重要。
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所以以此路线挖掘出来的各中间体必是⼝服药PF-07321332所需的。
合成PF-07321332中的⽚段分1、2、3部分
⽚段1的关键就是三氟⼄酸⼄酯。
三氟⼄酸⼄酯是⽣产有机氟化物和含氟医药中间体的重要原料，和绝⼤多数氟精细化学品类似，在供给侧改⾰和环保趋严后整体供应偏紧难。三氟⼄酸⼄酯由三氟⼄酸与⼄醇酯化制得，主要壁垒在于⽣产过程中会产⽣硫酰氯，进⽽产⽣⼤量酸性废⽓和废液，因此扩产审批很难。
三氟⼄酸⼄酯的相关A股（排名不分先后）：
1.⼤洋⽣物：公司⼦公司医⽤级3811吨三氟⼄酸⼄酯已完成⼯艺设计，在建中；
2.联创股份：公司⼦公司华安新材制冷剂中间产品R123是三氟⼄酸⼄酯的主要合成原料，同时公司也具备三氟⼄酸⼄酯的合成技术，但⽬前该产品并未量产；
3.闰⼟股份 ：参股20.56%浙江巍华新材料股份有限公司是⽬前全球最⼤⽣产三氟甲苯的企业，三氟⼄酸⼄酯的主要原料是三氟⼄酸，三氟⼄酸可以由三氟甲苯氧化得来；
4.中欣氟材：规划22年8⽉投产三氟甲苯。
2.⽚段2
合成路线中⽚段2叫做SM1，根据⽂献得知：SM 1在7mol/L的氨⽓甲醇溶液，常压室温反应，浓缩得到黄⾊固体T12；T12在0度时加⼊在氯化氢的异丙醇溶液，50度反应，冷却，浓缩得到⽩⾊固体T13，
之后T17和T13在缩合剂EDCI，HOPO作⽤下，在DIEA为碱的条件下，在MEK中进⾏酸胺缩合反应，经萃取，洗涤，浓缩得到⽩⾊固体T18。
这⼀系列过程中，会发现所有的溶剂和反应条件都易达到，唯⼀的限制条件在最初的原材料SM1。
SM1叫做环⾕氨酰胺类似物，同时它也是合成多个新冠⼝服药物分⼦的关键中间体。它主要由两种原材料制成；N-Boc-L-⾕氨酸⼆甲酯（N-叔丁氧羰基-L-⾕氨酸⼆甲酯）与溴⼄腈。
涉及⽚段2原材料SM1的A股（排名不分先后）：
1.飞凯材料：产品⽬录中有N-叔丁基⽢氨酸盐酸盐、N-叔丁基⽢氨酸，溴⼄腈等产品，那么也就有N-叔丁氧羰基-L-⾕氨酸⼆甲酯的原料，因为他们合成路线相似，只不过氨基酸部分不同，⼀个是⽢氨酸、⼀个是⾕氨酸，结合飞凯供货凯莱英，市场推测飞凯材料能⽣产SM1。
2.⾦城医药：董秘互动回答公司向客户供应的中间体产品可以⽤于新冠肺炎相关药物的⽣产，市场传闻供应SM1。
3.乐普医疗：扩能技改中，80吨的SM1。
3.⽚段3
合成SM2，注意有三点：1.原材料SM2；2.原材料SM3；3.⼆氧六环溶液；其余原料及⼯艺都易获得。
a）SM2
SM2的化学式是C9H16ClNO2
CAS ：565456-77-1，即SM2的简写分⼦式，中⽂全名叫做：波普瑞韦中间体 565456-77-1（后⽂将简称77-1或SM2）。同时回复函称⼝服药PF-07321332的中⽂名字为帕罗维德。
雅本的回复函中可以看出，从卡龙酸酐可以合成为下⼀步的中间体54-9，54-0，之后再合成衍⽣SM2（77-1）。
根据中国国际⾦融股份有限公司化⼯团队发布的《关注辉瑞新冠药物中间体-异戊烯醇、菊酸》的报告内容中得知：
从菊酯做两步到卡隆酸酐，卡隆酸酐⼤概六步反应到SM2（77-1），卡隆酸酐到SM2（77-1）有步骤需要⽤到酶法、部分步骤合成⼯艺控制难度⼤，菊酯到卡隆酸酐质量⽐⼤概2:1，卡隆酸酐到SM2（77-1）质量⽐⼤概是2.5:1, SM2（77-1）到API质量⽐是1:1，仅根据⽬前辉瑞的订单，SM2（77-1）法规市场的需求在360吨左右，⾮法规市场在300-400吨。
所以市场的认可的逻辑就是原始料卡龙酸酐，下⼀步的中间体54-9和54-0，再下⼀步的SM2（77-1）。
卡龙酸酐：160—180万/吨（根据雅本回复函的销售情况可以得出数据：单价约为156万元/吨，⽬前价格可能持续上涨中）涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：
1.乐普医疗：扩能技改中，100吨的卡龙酸酐；
2.尖峰集团：⼦公司北卡有卡隆酸酐产能；
3.雅本化学：产能为20吨/⽉；
4.优宁维：卡龙酸酐主要是公司⼦公司爱必信OEM产品；
5.新和成：公司的异戊烯醇产品可通过化学合成做成卡龙酸酐；
6.阿拉丁：官⽹有售卡龙酸酐试剂；
恩施天气预报15天景区7.普洛药业：⽹上查询到是国内卡龙酸酐供应商；
8.华软科技：董秘回复中试环评通过后可以⽣产；
9.皓元医药：公司互动回复卡龙酸酐是基础物料，属于分⼦砌块，公司供应给研发实验室；
10.东⽅创业：间接参股上海毕得医药科技股份有限公司有⽣产销售卡龙酸酐。
54-9和54-0：600—700万/吨（⽬前价格可能持续上涨中）涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：
1.富祥药业：⽹传的董事长交流纪要，公司有54-9产能，且供货辉瑞，正在做54-0，下⼀步延伸到77-1（真实性存疑）；
2.雅本化学：公司具备⽣产下⼀步中间体SM2（77-1）的⽣产能⼒，推测公司涉及54-9和54-0；
3. 华软科技：董秘回复公司的卡龙酸酐制取氮杂双环（54-9）⼯艺先进，收率⾼；
SM2（77-1）：5.4—6.5万/KG（⽬前市场上只有KG级产品和价格，且价格可能持续上涨中）涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：
1.雅本化学：公司具备卡龙酸酐及其衍⽣产品⽣产线，正在研究筹划卡龙酸酐及其衍⽣产品的产能扩张事宜，其衍⽣品很可能是SM2（77-1）；
2.尖峰集团：公司⼦公司北卡医药有SM2（77-1）产品销售；
3.海⾠药业：⽹传消息，海⾠⽬前产能在7、8吨/⽉，⽬前正在建设产线扩产，后期将达到30、40吨/⽉，按现在的价格年营收在200亿左右，因CDMO企业凯莱英的⽑利率，约为45%，若按40%（实际上⽬前供需严重失衡，可能更⾼）进⾏计算，pe不到1。（此消息的真实性需核查）
b）SM3
SM3的化学式是C11H21NO4，中⽂名称是Boc-D-β-⾼缬氨酸，CAS ：179412-79-4，其价格在2000元/g，80—100万/kg，吨级价格暂时未知。
涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：
1.皓元医药：其⼦公司上海皓鸿⽣物医药科技有限公司有该产品销售；
2.飞凯材料：⽹传公司⽣产该⽚段。（但此消息的真实性需核查）若真有该⽚段⽣产，计算器可能也需要重新按。
c）⼆氧六环
这个难度不⼤，不算卡脖⼦环节，但⼆氧六环是君实⽣物国产⼝服药VV116中间体的核⼼原料（同时⽹传VV116中间体不再采⽤⼆氧六环）。涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：
1.精华制药：互动易回复⼆氧六环是森萱医药医药含氧杂环类化⼯中间体之⼀。（精华制药启动第⼆波应该就是⼆氧六环与利托那韦涨价的双重原因）
三．缩合剂
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因PF-07321332合成过程中多次⽤到溶剂和缩合剂，辉瑞从安全⾓度出发，酸胺缩合反应缩合剂的安全性具有选择导向.
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